▲ 새로운 P301A MAPT 돌연변이 및 유전적 계보 / 출처 : https://doi.org/10.1038/s44400-026-00068-w

최근 치매 연구에서는 알츠하이머병뿐 아니라 전두측두엽 치매(FTD) 같은 다른 신경퇴행성 질환의 유전적 배경을 밝히기 위한 연구도 활발히 진행되고 있다. 특히 FTD는 비교적 젊은 나이에 발병하는 경우가 많고, 기억력 저하보다 언어장애나 행동 변화가 먼저 나타나는 특징을 보인다. 지금까지는 MAPT, GRN, C9orf72 유전자 변이가 대표적인 관련 유전 이상으로 알려져 있었지만, 최근 발표된 사례 연구에서는 기존에 보고되지 않았던 새로운 형태의 MAPT 유전자 구조 변이가 심한 타우(tau) 병리와 연관될 가능성이 제시됐다.

연구진은 진행성 언어장애와 행동 변화를 보인 한 여성 환자의 임상 경과를 장기간 추적했다. 환자는 50대 초반부터 단어를 떠올리기 어려워하고 말수가 줄어드는 증상을 보였으며, 이후 기억력 저하와 행동 변화, 운동 기능 이상까지 동반됐다. 뇌 영상 검사에서는 좌측 측두엽과 전두엽을 중심으로 한 위축이 확인됐고, 증상은 시간이 지나면서 점차 악화됐다. 연구진은 임상 양상과 가족력 등을 토대로 유전성 전두측두엽 치매 가능성을 의심했다.

유전자 분석 과정에서는 기존 검사에서 확인되지 않았던 MAPT 유전자의 구조적 변이가 발견됐다. 연구진은 장기 읽기(long-read) 유전체 분석 기술을 활용해 MAPT 유전자 일부 구간이 반복적으로 삽입·재배열된 형태를 확인했다. 연구진은 이러한 구조 변화가 타우 단백질의 정상적인 접힘 구조에 영향을 주고, 결과적으로 응집 성향을 높일 가능성이 있다고 설명했다.

타우 단백질은 원래 신경세포 내 미세소관을 안정화하는 역할을 하지만, 비정상적으로 응집될 경우 신경세포 기능 장애와 세포 손상을 유발할 수 있다. 알츠하이머병에서도 타우 응집은 대표적인 병리적 특징 가운데 하나이며, 전두측두엽 치매 일부 유형에서도 핵심 병리로 알려져 있다. 이번 연구에서는 환자 유래 조직 분석을 통해 광범위한 타우 침착과 신경세포 손상이 확인됐고, 생화학 실험에서도 변이 타우가 응집 성향 증가와 관련될 가능성이 제시됐다.

연구진은 특히 이번 변이가 기존의 단일 염기 치환(point mutation)이 아니라 구조적 재배열(structural rearrangement) 형태였다는 점에 주목했다. 지금까지의 MAPT 관련 FTD 연구는 특정 아미노산 변화나 스플라이싱 이상에 초점을 맞춘 경우가 많았지만, 이번 사례는 보다 복잡한 유전체 구조 변화 역시 질환과 관련될 가능성이 있음을 시사한다는 설명이다. 또한 연구진은 기존의 짧은 읽기(short-read) 기반 유전자 검사만으로는 이러한 변이를 발견하기 어려웠을 가능성이 있다고 덧붙였다.

이번 연구는 장기 읽기 유전체 분석 기술의 활용 가능성에도 주목했다. 최근 신경발달장애와 희귀질환 분야에서는 long-read sequencing을 통해 기존 검사에서 놓쳤던 구조 변이를 발견하는 사례가 늘어나고 있는데, 연구진은 이번 사례 역시 그 연장선에 있다고 설명했다. 특히 원인이 명확히 밝혀지지 않은 신경퇴행성 질환 환자에서 이러한 분석 기술이 새로운 유전적 이상을 발견하는 데 도움을 줄 수 있다고 평가했다.

다만 연구진은 이번 결과가 단일 환자를 기반으로 한 사례 연구라는 점에서 신중한 해석이 필요하다고 밝혔다. 실제로 동일한 구조 변이가 다른 환자에서도 반복적으로 확인되는지, 또 이러한 구조 변화가 어떤 방식으로 타우 응집에 영향을 미치는지는 추가 연구가 필요하다는 설명이다. 세포 및 동물 모델을 이용한 기능 검증 역시 향후 중요한 과제로 제시됐다.

그럼에도 이번 연구는 전두측두엽 치매의 유전적 배경을 이해하는 범위를 기존 단일 변이 중심에서 구조적 유전체 이상 영역까지 확장했다는 점에서 의미가 있다는 평가를 받는다. 특히 타우 단백질 응집과 관련된 새로운 유전 메커니즘 가능성을 제시했다는 점에서, 향후 FTD와 타우병증 연구에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

한편, 이번 연구 결과는 국제학술지 npj dementia에 게재됐다.